Projektziel
In diesem Projekt möchten wir die Sicherheit, die vorläufige Wirksamkeit und die immunologischen Effekte einer neuen zellulären Immuntherapie bei Patienten mit progredientem Glioblastom nach abgeschlossener Standardtherapie untersuchen. Diese Therapie basiert auf multifunktionalen Immunzellen, die mithilfe moderner mRNA-Technologien hergestellt und direkt in den Tumor appliziert werden.
Kurzzusammenfassung
Das Glioblastom ist der häufigste bösartige Hirntumor bei Erwachsenen und bleibt trotz Operation, Bestrahlung und Chemotherapie unheilbar – die meisten Betroffenen überleben im Schnitt nur etwa 20 Monate. Neue Behandlungen werden dringend benötigt. Ein vielversprechender Ansatz sind CAR-Immunzellen: körpereigene Abwehrzellen, die im Labor so verändert werden, dass sie Krebs gezielt erkennen und bekämpfen. Eine neue Technologie ermöglicht es, diese Zellen innerhalb weniger Stunden statt Wochen herzustellen. In einer geplanten Phase-I-Studie sollen sie direkt während einer Operation über einen kleinen Katheter in den Tumorbereich gegeben werden. Ziel ist es zu prüfen, ob diese Therapie sicher ist und das Immunsystem langfristig gegen den Tumor aktiviert.
Glioblastome sind die häufigsten und aggressivsten primären Hirntumoren bei Erwachsenen, mit einer sehr schlechten Prognose und einem Mangel an wirksamen Behandlungsmöglichkeiten. Die Therapie mit chimären Antigenrezeptor(CAR)-Immunzellen ist ein vielversprechender Ansatz, und frühe klinische Studien haben gezeigt, dass lokal verabreichte CAR‑T‑Zellen bei Patientinnen und Patienten mit Glioblastom sicher sind, aber zentrale Limitationen der aktuellen Ansätze offengelegt, die einen Durchbruch bislang verhindern:
- eine begrenzte Wirksamkeit, weil die bisherigen Strategien das immunsuppressive Tumormikromilieu nicht überwinden, und
- Herstellungsprozesse, die kostspielig sind und mehrere Wochen dauern, wodurch eine breite Implementierung erschwert wird und viele Patientinnen und Patienten ausgeschlossen werden, die vor Therapiebeginn progredient werden.
Wir haben eine innovative Plattform entwickelt, um diese Hürden zu überwinden. Diese Plattform nutzt moderne mRNA‑Technologie, um innerhalb von Stunden multifunktionale CAR‑PBMCs herzustellen, die einen multi‑targeting CAR und proinflammatorische Zytokine exprimieren, was eine Behandlung am selben Tag ermöglicht und eine langfristige „Bystander“-Antitumorimmunantwort auslöst.
Unsere präklinischen Untersuchungen zeigen ein vielversprechendes Sicherheitsprofil und eine starke Antitumorimmunität mit einer anhaltenden Bystander‑Antitumorimmunantwort, und wir haben die klinische GMP‑konforme Herstellungsplattform im Rahmen eines früheren CCCZ‑Leuchtturmprojekts etabliert. Auf Basis des hohen medizinischen Bedarfs, der vielversprechenden präklinischen Daten, der etablierten Herstellungsplattform und positiver Rückmeldungen der Zulassungsbehörden wollen wir nun Sicherheit, vorläufige Wirksamkeit und immunologische Effekte lokal verabreichter multifunktionaler CAR‑PBMCs bei Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem Glioblastom in einer weltweit ersten Phase‑1‑Monocenter‑Studie (single‑arm, open‑label) untersuchen. PBMCs werden mittels kurzer Leukapherese gewonnen und in einem geschlossenen System ohne weitere Zellkultur mit drei mRNAs (NKG2D‑CAR, IL‑12, IFN‑α2) elektroporiert.
MIRACLE: Graphical Abstract
Während der Operation werden ein Ommaya‑Reservoir und ein Katheter in die Tumorkavität eingebracht, um die lokale Gabe der CAR‑PBMCs zu ermöglichen. Die Patientinnen und Patienten erhalten zwei Infusionen: eine unmittelbar postoperativ und eine weitere zwei Wochen später. Die Studie folgt einem 3+3‑Dosis-Eskalationsdesign und schliesst mindestens 9 und maximal 18 Patientinnen und Patienten ein, falls relevante Toxizitäten auftreten. Das primäre Ziel ist die Bewertung der Sicherheit und die Festlegung der empfohlenen Phase‑2‑Dosis; Endpunkte umfassen das Auftreten von Nebenwirkungen (AEs), schwerwiegenden Nebenwirkungen (SAEs), dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) sowie die maximale tolerierte bzw. empfohlene Phase‑2‑Dosis.
“Diese Studie ermöglicht Patienten und Patientinnen Zugang zur weltweit ersten Studie mit multifunktionalen CAR Immunzellen beim refraktärem Glioblastom.”
PD Dr. Tobias Weiss - Klinik für Neurologie, USZ
Das sekundäre Ziel ist die Beurteilung der vorläufigen Wirksamkeit und der immunologischen Effekte, mit Endpunkten wie progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben sowie begleitendem translationalem Immunmonitoring von Blut, Reservoirflüssigkeit und Tumorgewebe. Zusätzlich erfassen wir die Lebensqualität mithilfe validierter Instrumente.
Zusammenfassend adressiert diese Phase‑1‑Therapiestudie den ungedeckten Bedarf an neuen Strategien beim Glioblastom und hat das Potenzial, die zelluläre Krebsimmuntherapie zu revolutionieren, indem sie einen breit implementierbaren, kosteneffizienteren, sichereren und möglicherweise wirksameren Zelltherapieansatz bereitstellt.
Projektteam
PD Dr. med. Dr. sc. nat. Tobias Weiss, Universitätsspital Zürich, Klinik für Neurologie, tobias.weiss@usz.ch
Prof. Dr. Dr. Dominik Schneidawind, Universitätsspital Zürich, Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie , dominik.schneidawind@usz.ch
PD Dr. med. Carlo Serra, Universitätsspital Zürich, Klinik für Neurochirurgie , carlo.serra@usz.ch
Dr. med Stefanie Kreutmair, Universitätsspital Zürich, Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie , stefanie.kreutmair@usz.ch
Krebserkrankung
Glioblastom
Fördervolumen
CHF 2’079’500 (CCCZ)
Laufzeit
2026-2029
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