Forschung am CCCZ: Blutkrebs verstehen, Immuntherapien entwickeln, Behandlungen optimieren

Schimmer et al., Blood, 2026

Menschen mit Veränderungen im Gen ERCC6L2 können eine seltene Form des Knochenmarkversagens entwickeln. Das Knochenmark produziert dann nicht mehr genügend Blutzellen. Gleichzeitig haben Betroffene ein erhöhtes Risiko, später eine myeloische Leukämie zu entwickeln.

Auffällig ist, dass bei diesen Patientinnen und Patienten sehr häufig zusätzliche Veränderungen im Gen TP53 auftreten. TP53 ist ein wichtiges Schutzgen: Es hilft normalerweise dabei, Zellen mit schweren Schäden zu stoppen oder zu beseitigen.

Die Studie zeigt nun, warum gerade TP53-Veränderungen in dieser Erkrankung so häufig sind. Wenn ERCC6L2 fehlt, geraten blutbildende Stamm- und Vorläuferzellen unter Stress. Sie sammeln DNA-Schäden an, werden in ihrem Wachstum gebremst und können ihre Aufgabe im Knochenmark schlechter erfüllen. Wird zusätzlich TP53 ausgeschaltet, können diese Zellen zunächst wieder besser wachsen. Das wirkt wie eine genetische «Rettung» der Blutbildung.

Diese Rettung hat jedoch einen Preis: Die DNA-Schäden bleiben bestehen. Ohne die Schutzfunktion von TP53 können sich genetisch instabile Zellen weiter vermehren. Dadurch steigt langfristig das Risiko, dass sich daraus Leukämiezellen entwickeln.

Die Arbeit erklärt, wie eine kurzfristig vorteilhafte genetische Veränderung langfristig zur Krebsentstehung beitragen kann. Sie liefert damit ein eindrückliches Beispiel dafür, wie eng Knochenmarkversagen, genetische Anpassung und Leukämierisiko miteinander verbunden sind.

Die Studie wurde in Blood prominent hervorgehoben: als Plenary Paper, mit begleitendem Kommentar, Titelplatzierung und einem Podcast, in dem die komplexe Geschichte verständlich erklärt wird.

Link zur Publikation: Blood (2026) 147 (15)

Podcast mit Steffen Böttcher: Blood Podcast by American Society of Hematology

Kaiser et al., Leukemia, 2026

Die systemische Mastozytose ist eine seltene Erkrankung, bei der sich krankhaft veränderte Mastzellen in verschiedenen Organen ansammeln. Bei fortgeschrittenen Formen kann die Erkrankung schwer verlaufen und ist trotz neuer zielgerichteter Medikamente weiterhin schwierig zu behandeln.

Das Forschungsteam untersuchte einen neuen immuntherapeutischen Ansatz: CAR-T-Zellen, die gegen das Oberflächenmolekül CD117 gerichtet sind. CD117, auch KIT genannt, kommt auf Mastzellen besonders stark vor und spielt bei der systemischen Mastozytose eine zentrale Rolle.

In präklinischen Modellen konnten die CD117-CAR-T-Zellen verschiedene mastzellbasierte Krankheitsmodelle wirksam angreifen. Sie zerstörten Mastzelllinien, aus Patientenzellen abgeleitete Mastzellen sowie krankhafte Knochenmarkzellen von Patientinnen und Patienten mit systemischer Mastozytose. Auch in Mausmodellen konnte die Ausbreitung der Mastzellen durch wiederholte CAR-T-Zell-Gaben gehemmt werden.

Die Studie zeigt, dass CAR-T-Zell-Therapien möglicherweise auch für fortgeschrittene Formen der systemischen Mastozytose weiterentwickelt werden können. Damit eröffnet sie eine neue Perspektive für Erkrankungen, bei denen bisherige Therapien nicht bei allen Patientinnen und Patienten ausreichend wirken.

Link zur Publikation: Leukemia (2026)

Volta et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2026

Viele moderne Immuntherapien sind auf ein bestimmtes Zielmerkmal auf Krebszellen ausgerichtet. Das kann sehr wirksam sein, hat aber auch Grenzen: Tumorzellen können sich verändern, Zielmerkmale verlieren oder unterschiedliche Merkmale gleichzeitig tragen. Gerade bei akuter myeloischer Leukämie ist dies eine besondere Herausforderung, weil viele Zielstrukturen auch auf gesunden blutbildenden Zellen vorkommen.

Die Forschenden entwickelten deshalb ein modulares System. Es besteht aus einem T-Zell-Engager, der T-Zellen aktiviert, und austauschbaren Adaptermolekülen, die sich an verschiedene Zielstrukturen auf Leukämiezellen binden können. In dieser Studie wurden unter anderem Zielstrukturen wie CD33 und CD117 untersucht.

Der Vorteil dieses Ansatzes liegt in seiner Flexibilität: Die T-Zell-Aktivierung ist nicht dauerhaft auf ein einziges Tumormerkmal festgelegt. Stattdessen kann sie über Adapter gesteuert und theoretisch an verschiedene Zielstrukturen angepasst werden.

In präklinischen Modellen führte das System zu einer wirksamen Zerstörung von Leukämiezellen. Zudem zeigte es in vivo eine vergleichbare Hemmung des Leukämiewachstums wie verwandte Adapter-CAR-T-Zell-Ansätze.

Die Arbeit weist auf eine mögliche nächste Generation von Immuntherapien hin: flexibler, steuerbarer und besser an die Vielfalt von Leukämiezellen anpassbar. Langfristig könnten solche Plattformen helfen, Immuntherapien sicherer und individueller einzusetzen.

Link zur Publikation: Mol Cancer Ther 2026

Ein ähnliches Prinzip wurde bereits zuvor in einer Arbeit zu Adapter-CAR-T-Zellen demonstriert: Leukemia (2024)

Hofstetter et al., Cancer Research Communications, 2026

T-Zell-Engager sind künstlich hergestellte Antikörper, die T-Zellen des Immunsystems direkt mit Krebszellen zusammenbringen. Sie binden gleichzeitig an eine Zielstruktur auf der Krebszelle und an CD3 auf der T-Zelle. Dadurch wird die T-Zelle aktiviert und kann die Krebszelle angreifen.

Ein Problem bisheriger T-Zell-Engager ist jedoch, dass ihnen ein zweites Aktivierungssignal fehlt. Genau dieses zusätzliche Signal ist wichtig für eine starke und anhaltende T-Zell-Antwort. Moderne CAR-T-Zellen besitzen solche kostimulierenden Elemente bereits, zum Beispiel über CD28 oder 4-1BB. Klassische T-Zell-Engager hingegen lösen vor allem das erste Aktivierungssignal aus und können dadurch weniger starke T-Zell-Reaktionen hervorrufen.

Die Forschenden griffen dieses Problem bei akuter myeloischer Leukämie (AML) auf. Sie kombinierten einen bereits etablierten CD117xCD3-T-Zell-Engager, der Leukämiezellen über CD117 erkennt, mit einem zweiten bispezifischen Antikörper. Dieser bindet an CD33 auf Leukämiezellen und liefert über CD28 ein kostimulierendes Signal an die T-Zellen.

So entsteht eine Art zweistufige Aktivierung: CD117 dient als erstes Ziel auf der Leukämiezelle, CD33 als zweites Ziel. Nur wenn beide Signale zusammenkommen, werden die T-Zellen besonders stark aktiviert.

In präklinischen Untersuchungen führte diese Kombination zu stärkerer T-Zell-Aktivierung, mehr T-Zell-Vermehrung, erhöhter Zytokinfreisetzung und besserer Abtötung von AML-Zellen. Gleichzeitig verbesserte die doppelte Zielerkennung die Spezifität: Zellen, die sowohl CD117 als auch CD33 tragen, wurden bevorzugt eliminiert.

Die Arbeit zeigt, wie T-Zell-Engager gezielt verbessert werden können. Durch ein zusätzliches kostimulierendes Signal werden T-Zellen wirksamer aktiviert. Gleichzeitig könnte die doppelte Erkennung zweier Tumormerkmale helfen, Leukämiezellen präziser anzugreifen und gesunde Zellen besser zu schonen.

Link zur Publikation: Cancer Research Communications (2026) 6 (4)

Koch et al., Frontiers in Immunology, 2026

Nach einer allogenen Stammzelltransplantation kann es zu einer chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung kommen. Dabei greifen transplantierte Immunzellen gesundes Gewebe der Patientin oder des Patienten an. Die Erkrankung kann verschiedene Organe betreffen und die Lebensqualität stark einschränken.

Die Studie untersuchte Patientinnen und Patienten mit steroid-refraktärer oder steroid-abhängiger chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung. Verglichen wurden zwei Behandlungsansätze: extrakorporale Photopherese allein sowie die Kombination von Photopherese mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib.

Die Kombination zeigte in der retrospektiven Analyse eine höhere und deutlich schnellere Ansprechrate. Besonders wichtig ist zudem der steroid-sparende Effekt: Nach zwölf Monaten konnten deutlich mehr Patientinnen und Patienten in der Kombinationsgruppe Kortikosteroide vollständig absetzen.

Kortikosteroide können langfristig erhebliche Nebenwirkungen verursachen. Eine Behandlung, die schneller wirkt und Steroide reduziert, kann deshalb für Betroffene einen grossen Unterschied machen. Die Studie liefert wichtige Real-World-Daten dazu, wie bestehende Therapien sinnvoll kombiniert werden können.

Link zur Publikation: Front. Immunol., 22 April 2026